1986  京都大学医学部医学科卒業
1986- 麻酔科医として病院勤務
1992- 京都大学大学院医学研究科分子生物学の大学院生・研修員
1999- Harvard Medical School, Children’s Hospital HHMI Research Associate
2003- 京都大学大学院医学研究科寄附講座免疫ゲノム医学助手、講師、准教授
2010- 長浜バイオ大学 バイオサイエンス学部 生体応答学教授
2016- 奈良先端科学技術大学院大学 バイオサイエンス研究科 応用免疫学教授
2017- 東京大学 定量生命科学研究所（旧分子細胞生物学研究所）免疫・感染制御研究分野教授

現在に至る

◆紹介者　平尾啓さんの言葉

高校2年生の時、私をコーラス部に誘ってくれたのが今井礼子さん（新藏さん）でした。最初に楽譜の買い方を教えてくれたのも、コーラス部にうまく溶け込めるようケアしてくれたのも彼女でした。私を歌の世界に最初に導いたのが新藏さんです。オペラ歌手として今の私があるのも新藏さんのおかげといえます。高校時代の新藏さんは、抜群の頭脳力に加え、決断力・実行力・共感力・人間力・どれもとっても素晴らしい人でした。現在では、平日は東京大学で忙しい仕事をこなし、週末は関西のご家族の元に戻られる、大変な努力の人であり家庭人でもあります。

東京六稜倶楽部 | 【オンライン特別講演】「オペラ歌手 ～自分の可能性を信じて～」

東京六稜倶楽部 | 【244回】「平尾啓　テノールコンサート」 

◆新藏さんの最初の挨拶　

平尾さん、過分なお言葉をありがとうございます。私は若い頃は自分のキャリアよりも家庭を優先してきました。30歳の時に一念発起して大学院の入学試験を受け、京大の本庶佑先生の元で研究生活を始めました。50歳前には子育ても一段落し、研究に打ち込むようになりました。今は家庭も顧みずに単身赴任をして、東京で大好きな研究をさせてもらっています。これは家族の理解と協力があってこそ成り立っていることで、いつも家族には心から感謝しています。私自身は病を抱えていますが、人生を全うしたいですし、これからお話しするような研究を続けて、それを広く世の中の人たちに知ってもらい、健康長寿の役に立ててもらいたいと願っています。

｜研究者インタビュー　新藏 礼子　教授｜NAIST 奈良先端科学技術大学院大学　男女共同参画室

1．冬を迎えるにあたって大切にしたい粘膜の免疫　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

コロナやインフルエンザなどの感染症に対してワクチンは有効かもしれないが、もっと大切な事は自分で自分の体を守る力をつけること。それには粘膜をしっかり守ること。私は、病気にならないようにするには、健康な粘膜を持っていることが一番重要なことだと考えている。

1）粘膜のこと
・口の中を覗いたとき赤い血液が透けて見える。これが粘膜組織。粘膜組織は身体の内側にある皮膚で、消化器官や呼吸器官など、身体の中を裏打ちしている。
・身体の外側にある皮膚は細胞の多層構造をしており、多少傷ついても外部からの異物（ばい菌やウイルス）は容易に侵入できない。粘膜は、たった一層の内皮細胞構造しか持たないので、ほんの少し傷ついただけで外部から容易に異物が侵入してしまう。また、人は老化によって病気に対する抵抗力がどうしても衰えてくる。粘膜を守って、外からの異物の侵入をなるべく少なく押さえることが重要だと考える。
・身体の粘膜の大部分は腸に集中している。腸の中にはたくさんの細菌が巣くっていて、この腸内細菌が食べ物を消化・分解して新しい代謝物を出す。代謝物は粘膜を通って身体の中に入って来る。代謝物には身体に悪い代謝物と良い代謝物がある。悪い代謝物は病気の原因となるが、良い代謝物は粘膜を強くして病気を防ぐ。
・自分の粘膜を健康にすることと、腸内細菌叢を上手くコントロールすること－良い細菌叢を増やし悪い細菌叢を減らす－が健康長寿の秘訣といえる。

2）免疫のこと

・侵入してきた抗原に対し、ヒトは二段構えの防御システムを持っている。生まれながらに備わっている自然免疫と、外部から侵入してきた抗原の情報を元に、新しく獲得する獲得免疫がある。以下は獲得免疫のうち、とくに抗体について解説する。

• 抗原：免疫応答を引き起こす物。ウイルス・細菌・カビ・微生物・花粉など
• 抗体：生体内に侵入した異物（抗原）と特異的に結合して、その異物を生体内から除去する物質。

・侵入してくる抗原が少ない場合は自然免疫で容易に撃退できる。この時、抗原の情報を元に、その抗原と特異的に結合できる新しい抗体を作り（獲得免疫）、同じ抗原の第2波攻撃に備える。獲得免疫の産生には時間がかかるため、一度に大量の抗原が入ってくると、自然免疫では対応できなくなり、獲得免疫の産生も間に合わず、症状が悪化したり、死に至ったりする。

・免疫を有効に活用するためには、侵入してくる外敵（抗原）をいかに減らすかが重要となる。

3）粘膜の免疫

・現在のワクチンは筋肉注射（筋注）を行うものがほとんどである。筋注は投与から20分程度で全身に行き渡る。ワクチンの筋注投与は、全身免疫系を活性化するが、粘膜免疫系を活性化する効果は無い。つまり体内に侵入してしまった抗原を撃退するのには有効だが、体外から新しく侵入してくる抗原（外敵）を防ぐ能力は強化されない。

・従って、今のところ外敵の侵入を防ぐのに有効なのは、マスク着用と手洗いとうがいを徹底すること。口から喉にかけての粘膜を少しでも清潔にしておけば、外からの抗原を大幅に減らすことができる。特に今年は新型コロナウイルスと季節性インフルエンザと、2つの感染症に備える必要がある。

・腸は皮膚の200倍の表面積を持つ。腸の表面は全て粘膜に覆われている。粘膜系免疫細胞の7割は腸に存在する。腸は物々交換を行う臓器で、栄養分の消化吸収を担う大切な器官だが、同時に、広い面積に渡り外敵にさらされている。腸では、生体防御の最前線として、たくさんの抗体や免疫細胞が働いて外敵の侵入を防いでいる。

2.粘膜免疫で重要な役割を果たす抗体（ＩｇＡ）について

1)ＩｇＡ（免疫グロブリンＡ）とは

・分泌液中の抗体タンパクの構造について。抗原を捕まえる腕が2本あるのがＩｇＧ（Ｙ字型抗体：単量体構造）、Ｙ字型がふたつくっついて腕が4本あるのがＩｇＡ（Ｘ字型抗体、二量体構造）、Ｙ字型がたくさんくっついた多量体構造をしているのがＩｇＭ。腕が多いほど相手をブロックする力が強い抗体といえる。

・ＩｇＧは血液に含まれていて全身を巡って作用するのに対し、ＩｇＡは全身の粘膜の内側と外側で作用し、異物（抗原）を排除する働きがある。

・生まれてすぐの赤ちゃんはＩｇＡ抗体を上手く作れない。お母さんから母乳をもらうことでお母さんのＩｇＡをもらう。人工乳にはＩｇＡ抗体は含まれていない。

・ＩｇＡは体内で最も多く産生される抗体タンパク。

・ＩｇＡは抗原特異性が広く、一つの抗体で数種類の異物に対応できる。

・ＩｇＡは腸の中の常在菌に含まれる悪玉菌を排除するが善玉菌は排除しない。（新事実）

・ＩｇＡやＩｇＭはＩｇＧよりも抗原に対する結合力や中和活性が強い。自然界では粘膜のＩｇＭは産生量が少ない。従って、外敵に対して粘膜で最も感染防御力を発揮しているのはＩｇＡ抗体と言える。

・抗体には主に3つの働きがある。（もっとよくわかる!免疫学より）

• 毒素の中和と感染阻害：抗原（毒素）が細胞にとりつく前に囲い込んで無害化する。
• オプソニン化：抗原に印をつけて（味付けして）貪食細胞が抗原を見つけやすくする。
• 補体活性化：抗原にとりついて、血液中の補体を呼び寄せる。補体が抗原を穴だらけにして無害化する。補体とは抗体の免疫反応を媒介するタンパク質の総称。補体が抗体の働きを補完する。

・抗体は抗原を見つけて結合することで抗原を無力化・破壊する。良い抗体の条件とは、抗原を正しく見極めて、抗原としっかり結合すること。

2）獲得免疫系の抗体について（免疫応答の仕組み）

・獲得免疫系はＢ細胞とＴ細胞というリンパ球が担う。Ｔ細胞は免疫の司令塔としての働きを備え持つ。体内に抗原が入ってくると自然免疫から情報を受けてＴ細胞が活性化され、その指令を受け、Ｂ細胞が新しい強い抗体を作ろうとする。

・一つのＢ細胞は一つの抗体しか作れない。

・Ｂ細胞は細胞の表面にアンテナが出ていて、それが抗原受容体で抗原を認識する。鍵と鍵穴のように抗原と抗原受容体の形が合うと、抗原をしっかり捕まえることができる。

・Ｂ細胞は、抗原の情報を元に、自らの遺伝子情報を組み替えて－遺伝子変異を起こして－抗原受容体をランダムに作成する。その多くのバリエーションから強く抗原に結合する抗体が選択されると、そのＢ細胞は、抗体を作り出すことに特化した抗体産生細胞に最終分化し、抗体タンパクを大量に作って外に放出し始める。

・ワクチンを体内に入れてから抗体ができるまで2～3週間かかる。

・抗原に対する抗体の強い結合力は、抗体遺伝子に突然変異が入ることで生まれる。

・ワクチンにはこの突然変異を活性化させる働きがある。

・ワクチンを2回3回と追加投入することで（ブースト）、抗体の濃度が飛躍的に上がるし、学習が進んで、より強い結合力をもつ抗体を手に入れることができる。

・遺伝子の突然変異には癌化のリスクが伴う。Ｔ細胞は変異を起こさない。Ｂ細胞はリンパ節の中の胚中心でしか突然変異をおこさないよう厳しく制御されている。

・身体に抗原がはいるとリンパ節の中で盛んに新しい抗体を作り始める。病気になったとき、熱が出て首のぐりぐり（リンパ節）が腫れるのは、まさに新しい抗体を作っているから。

・ヒトの遺伝子情報は世代が変わらない限り変わることはないが、ヒトの個体の中ではＢ細胞が積極的に遺伝子変異を起こし、ウイルスの遺伝子変異に対抗している。（ミクロの戦士たち）

３）強いＩｇＡ抗体を持つことが重要

・ＩｇＡには強いＩｇＡと弱いＩｇＡがある。

・先に述べたように、遺伝子突然変異が入ると強いＩｇＡ抗体ができる。突然変異を起こせるマウス（強いＩｇＡを持てるマウス）と起こせないマウス（弱いＩｇＡしか持てないマウス）を用意して、コレラ毒素を使った実検を行った。

・コレラワクチンを投与すると、強いＩｇＡをもつマウスの生存率は上がるが、弱いＩｇＡを持つマウスはそれほど生存率が上がらない。つまりワクチンによって抗体ができても、抗体が弱いとしっかり防御できない。

・次に、コレラ抗体を持たないマウス（コレラワクチン未接種で、コレラ毒素に対抗する抗体を検出できないマウス）を用意してコレラ毒素を投与すると、強いＩｇＡを持つマウスにはコレラ毒素に対する抵抗力が確認された。これはもともと持っているいろいろな種類の強いＩｇＡが交差反応してコレラ毒素を撃退したと考えられる。

・私たちは、もともと持っている抗体を自分の身体の中でしっかり教育して（強くして）、変異するウイルスに備えておくことが大事。

４）コロナワクチンとインフルエンザワクチンの難しさ

・ウイルスにはＤＮＡウイルス（天然痘など）とＲＮＡウイルス（エイズ、インフルエンザ、新型コロナ）がある。

・ＤＮＡウイルスは遺伝子変異を起こさないので、一度ワクチンを投与すると終生免疫を得ることができる。

・一方ＲＮＡウイルスは遺伝子変異を起こすので、そのたびに新しい免疫が必要となる。

・ウイルス変異にはドリフト変異（小さな変異：抗原連続変異）とシフト変異（大きな変異：抗原不連続変異）がある。ウイルス遺伝子の抗原性ドリフトが起こると、変異前に有効だったＩｇＧでは全く対抗できなくなるが、ＩｇＡやＩｇＭは大きな構造体なので、ある程度対抗できる。ところが抗原性シフトが起こると、元の抗体では全く太刀打ちできなくなる。この場合、ウイルスの遺伝子変異と新しいワクチン開発のイタチごっこが起こる。

・ＲＮＡウイルスは変異し続けるので、ワクチンの効果が長続きしない。変異に合わせた完璧なワクチンを作るのはとても難しい。

・ＲＮＡウイルスに対抗するには、ワクチンだけに頼らず、自分で自分を守る行動が必要。

５）新型コロナのこと

・新型コロナウイルスは抗原性シフトを起こしてきた。新型コロナは、アルファ型・ベータ型・オミクロン型などと、どれも新型コロナという名前を持つが、遺伝子的には別物のウイルスが短い期間に発生し、それぞれに対抗する時間が足りなくてパンデミックが発生した。

・それでも、後になるほど亡くなる人が徐々に減っていったのは、自分で自分を守る行動（マスク・手洗い・うがい）に効果が出ていたことと、最初に投与したワクチンによって、かなり強い抗体を手に入れていたからだと考えられる。

３．腸内細菌がなぜ重要か

1）腸内細菌について

・細菌を分類したとき、最も上位に分類できる階級は“門（phylum）”。世の中には約70の門があるが人の腸に住み着くのは4つの門を中心に限られた種類だけ。

・腸内細菌は、空気に触れると死滅する嫌気性細菌なので、培養による研究ができず、これまであまり解明されてこなかった。最近になって腸内細菌の遺伝子ゲノム配列が高速で解読できるようになり腸内細菌の研究が進むようになった。それでも実際に培養してみないと分からないことは多い。嫌気性細菌を完全培養できるような新しい実検技術の発明が待たれている。

2）善玉菌と悪玉菌

・腸内細菌は私たちが食べたものを取り込んで分解したり、栄養素を新しく合成したりする（代謝）。私たちはその代謝物を身体の中に取り込む。悪玉菌の代謝物が病気の原因になることがある。いつもと同じものを食べても悪玉菌が多い時は病気になったりするし、身体に良い物だと思って食べていても、悪玉菌が多ければ、身体に良くない物に変わってしまう場合もある。

・動物は皆、腸内細菌の助けを借りて生きている。

・赤ちゃんは無菌状態で生まれてくる。赤ちゃんは生まれた瞬間から、外からの細菌を獲得する。細菌は体内に増殖し定着する。この時期に得る腸内細菌叢は一生変わらないものが多い。

・腸内細菌叢は安定していて、口から入れただけの通過菌は定着しない。

・腸内細菌叢のバランスが乱れて悪玉菌が優勢になると、たくさんの悪い代謝物が身体に入って病気を引き起こす。

・赤身の肉を食べたとき、悪玉菌が多いと動脈硬化を引き起こしやすくなる。

・若い男性に多い炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、日本人にはほとんどみられなかった病気で、当初は欧米人の病気だと思われていた。しかしこの30年、日本でもＩＢＤ患者が急増している。ＩＢＤ発症のしやすさは、人種による遺伝子の違いが原因ではなくて（遺伝子要因）、日本人の食生活が欧米化することと、抗生物質の影響で腸内環境が大きく変わってしまったからだと考えられる。（環境要因）

・乳化剤（増粘剤）はごくありふれた食品添加物だが、腸内細菌によって腸炎やメタボの原因になる。

・ノンカロリーの人工甘味料は、腸内細菌の影響を受けて、継続的に摂取すると耐糖能異常となり糖尿病を引き起こす。腸内細菌の違いにもよるが、健康な人でも人工甘味料は有害であることが分かっている。

3）長寿のために私たちができること（腸内細菌を意識して食べる）

・ＩｇＡ抗体は加齢により反応性が衰えてくる。境目は55歳ぐらい。

・私たちが食べるものが腸内細菌のエサとなり腸内細菌が代謝物を出す。悪玉菌の代謝物が病気の原因になる。反対に、善玉菌をふやすと免疫力が上がる。善玉菌は短鎖脂肪酸を作り出す。近年、ＩｇＡの産生には短鎖脂肪酸の刺激が重要であることがわかってきた。この善玉菌が大好きなのが食物繊維。

・伝統的に食べられてきた発酵食品には善玉菌を増やす力がある。中でも植物性発酵食品には、善玉菌と食物繊維の両方が豊富に含まれている（ぬか漬け・キムチ・ザワークラウト）。

4．本日のまとめ

・手洗い、うがいをしよう！

・見えない敵を意識して粘膜を守ろう！

・普段、私たちが意識することなく、腸管のＩｇＡは腸内細菌をコントロールしている。

・強いＩｇＡを作って、腸能力を高めよう！

・バランスの良い食事を摂ろう！（添加物はなるべく控える。伝統発酵食品を活用、おなかの声を聴いて自分に合う物を選ぶ）

・喉、肺、腸などではミクロの戦士たちが外敵と戦っている。（ＩｇＡ，樹状細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞など）

・ミクロの戦士たちが元気で働けるように、良い食生活と良い睡眠を心がけよう！

5．最後に・・・ＩｇＡ抗体の研究について

・私は、病気にならないようにするには、外からの敵を防ぐような健康な粘膜を持っていることが一番重要なことだと考えてＩｇＡ抗体の研究を続けている。粘膜免疫系（ＩｇＡ）に直接働きかけるワクチンは、世界中で研究されているがいまだ十分な効果があるものはできていない。

・私は身体の中の免疫系を直接コントロールするのではなく、身体の外から、腸内細菌叢のバランスを改善して強いＩｇＡ抗体の産生を促すような薬の開発を目指している。

・人間の健康を維持増進し疾病を予防する医療の推進と普及を目指し、ＩｇＡ抗体医療学会を立ち上げた。

Ｑ：大腸を内視鏡カメラで検査するために大腸を洗浄しました。検査後、おなかの調子がどうも良くありません。大腸を洗浄したことで、腸の中の細菌が失われてしまったのでしょうか？
A:腸内細菌が洗い流されて腸内環境が悪化した可能性は十分あります。何ともない人もいますし、面白いことに、逆に腸内環境が改善する人もいます。重要なのは腸が空になった後、次に何を入れるかです。抗生物質を摂取すると腸内細菌叢のバランスがめちゃめちゃに破壊され、同じようなことが起こります。

Ｑ：抗生物質はできるだけ使わない方がいいということでしょうか ?
Ａ：抗生物質は感染症の治療になくてはならない物で、決して悪い物ではありません。もし抗生物質を飲まなければならなくなったら、病院で整腸剤を一緒に処方してもらって下さい。それによって腸の中の細菌叢を守ることができます。
腸内細菌が知られていなかった頃の話ですが、私の父は、私が抗生物質を飲むときには一緒にビオフェルミンＲを処方していました。そのおかげで、抗生物質を飲んでも、私はおなかの調子が悪くなったことはありませんでした。
整腸剤は、新ビオフェルミンＲやミヤＢＭ錠など、ご自分の身体に合った物をお勧めします。ビオフェルミンには「ビオフェルミン」と「ビオフェルミンＲ」がありますが、Ｒの方は抗生物質を飲んでも死なない腸内細菌が含まれていますので、抗生物質を摂取する時は、「ビオフェルミンＲ」が良いと思います。

Ｑ：生のすりニンニクでは、腸内細菌が減りますか？
Ａ：それは実験してみないとわかりません。

Ｑ：花粉症の対応までやっておられるのですね、花粉症にはビオフェルミン効くのではと思っていました。
Ａ：それも実験データがないのでわかりません。科学は実験ありきと思っています。

Ｑ：まさに本日このあと7回目のワクチン（ＸＢＢワクチン）をブースト摂取します。ＸＢＢはドリフトなのですかシフトなのでしょうか？
Ａ：ＸＢＢはオミクロン株の小さな変異（ドリフト）に対応する物です。

Ｑ：私はワクチンを打っても、アレルギーもなく副反応もほぼないのですが、コロナワクチンの追加接種（ブースト）を続けても大丈夫でしょうか？
Ａ：最初に強いワクチンを打ったなら、あとは粘膜を守って健康に暮らしていれば、変異するコロナウイルスに対してもある程度の防御力が備わると、私は考えています。
コロナワクチンのように、筋注して得られる抗体は、一つのウイルスにしか効きません。ですからウイルスが変異を起こしたら、そのたびに新しいワクチンが必要になります。コロナウイルスの変異サイクルは短いので、提供されるＲＮＡワクチンは完璧ではありません。
コロナワクチンは筋注によって体内に直接ワクチンを投与します。お示しできるデータは無いのですが、この時、身体は総力を挙げてＩｇＧ抗体を作ろうとします。そうするとコロナウイルスに対する防御力は高くなりますが、このウイルスがちょっとでも変異を起こすと元のＩｇＧ抗体では防御できなくなりますし、同時に別のウイルスが入ってきたときに対抗する余裕がなくなり、結果的に全身免疫系の防御力が低下します。
粘膜抗体系は、筋注で投入するワクチンでは活性化されず、すぐにＩｇＡ抗体を作ることはできません。しかし数ヶ月たつと、徐々に防御力が上がっていきます。これは、粘膜免疫系が自分で学習してＩｇＡ抗体を作るのかもしれません。ＩｇＡ抗体はウイルスの変異にある程度対抗できます。また全く別のウイルスが入ってきてもある程度の免疫力を発揮することは、コレラ毒素のマウスの実験のところでお話した通りです。普段から強いＩｇＡ抗体を粘膜に持つことが重要です。
通常の免疫療法では、追加のワクチンは徐々に量を減らして投与していきます。ところが日本ではコロナワクチンは毎回同じ量を投与しています。また、海外でもこれほど頻繁にコロナワクチンを追加接種している例は聞きません。
コロナワクチンは人によっては強い副反応が出ます。強い副反応が出るということは、ワクチンが自分の身体に合っていないということです。副反応が出ない方でも、本当に追加接種が必要なのか、各人でよく考えて判断して頂きたいと思います。

Ｑ：コロナワクチン接種後の死因に示されていた「血管系障害」が気になりました。具体的にはどのような兆候が出るのでしょうか？
Ａ：ｍＲＮＡワクチンは長く研究されてきましたが、実用化されたのは新型コロナワクチンが初めてで、このワクチンが無ければもっとたくさんの人が亡くなっていたのは事実です。ただ未だ解明されていないことも多く、ワクチン摂取後の死因になぜ「血管系障害」が一番多いのか、まだよく分かっていません。細かい兆候は分かりませんが、コロナワクチンの投与後に亡くなった方の病理解剖をすると、心筋が溶けていたそうです（横紋筋壊死）。ワクチンを注射した後、上腕の筋肉が固まるように、心臓の筋肉が固まる症例も聞いています。

Ｑ：免疫はウイルスに対応していると認識していましたが，毒素にも対応するのですか？
Ａ：毒素（外毒素）に対する抗体（抗毒素）はあります。免疫血清と呼ばれ毒素を中和する働きがあります。基本的に毒素は変異しませんので終生免疫が得られます。

Ｑ：私は、40歳の時にインドに出張しだして、4回続けて酷い下痢になり、これはうがい手洗いしかないと考え徹底しましたら、あるとき風邪を引かなくなったことに気づきました。それで長く健康で来たのですが、あまり清潔にし過ぎると免疫を鍛えられないのではと思うのですが、免疫の鍛え方はどの程度すればよろしいのでしょうか。
Ａ：うがい手洗いを続けてください。その効果は異物を減らすだけで清潔にしすぎることにはなりません。つまり、少しずつ敵の情報は免疫系に伝わっています。マスクをすることで少しずつ入るべき抗原が入ってこない、という議論もあるようです。これからも健康でお過ごしください。

記録：野田美佳（94期）