| Ⅰ．日時 | 2022年10月15日（土）14時～15時30分 |
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| Ⅱ．場所 | Zoomによるインターネット開催 |
| Ⅲ．出席者数 | 54名 |
| Ⅳ．講師 | 横山 周史さん＠99期（株式会社リプロセル 代表取締役社長）
1987年 北野高校卒業 |
| Ⅴ．演題 | 「iPS細胞の事業化と再生医療の現在と未来」 |
| Ⅵ．事前宣伝 | ヒトiPS細胞は2007年京都大学の山中伸弥教授により世界で初めて発明され、その後、ヒトiPS細胞の研究及び事業化の取り組みが世界中で進んでおります。iPS細胞を使った再生医療の臨床試験も行われており、加齢黄斑変性、パーキンソン病、虚血性心筋症等の患者を対象に、実際に患者さんへの投与が行われています。私は、株式会社リプロセルの代表として、これまで18年間、再生医療やiPS細胞の事業化に取り組んでまいりました。本講演では、iPS細胞の事業化の事例や再生医療について、現場の視点でお話ししたいと思います。 |
| Ⅶ．講演概要 | 紹介者は同期の神宅謙一郎さん。北野高校ハンドボール部でのクラブ活動や最近の同窓会活動を通して、横山さんの真面目で誠実な人柄を表すエピソードがいくつか紹介された。新しいアイデアを元に、新しく事業を興して成功させるのは1000に3つと言われるほど難しい仕事だと言われる。再生医療の最先端分野において、起業からたった10年で株式上場を果たし、さらに世界に拠点を持つグローバル企業へと成長させ、現在も活躍されている横山さんのお話を伺いたい。
自己紹介実は、私は医者でもなければ医学分野の研究者でもない。北野高校卒業後は、東京大学工学部合成化学科へ進学した。東京大学工学部応用化学科（専門は無機化学）ではディーゼルエンジン排気ガスの浄化触媒の開発をテーマにした研究を行い、博士号を取得した。しかし博士課程修了後は研究者の道を選ばずマッキンゼーアンドカンパニーインクジャパンへ入社し、経営コンサルティングの仕事に携わった。その後スリーエムジャパンへ入社し、ディスプレイ領域の新規プロジェクを立ち上げる仕事に従事していた。そのうち、再生医療の分野で東京大学と京都大学が共同で大学発のベンチャー企業リプロセルを起業する事となり、私は経営部門の責任者としてリプロセルに参加、ビジネス面のトップリーダーとして創業の時から現在まで再生医療やiPS細胞の事業化に取り組んでいる。 １．株式会社リプロセルの会社紹介・リプロセルのミッションは「日本で発明されたiPS細胞技術を世界で花開かせること」。 ・社名のリプロセルはreprogramming cellの略でiPS細胞を意味する。 ・2003年の創業当時はES細胞を中心に研究試薬ビジネスを展開していた。研究支援事業で利益を上げつつ、再生医療の事業化を目標に研究や実験を継続させた。 ・2007年山中教授がヒトiPS細胞の発明に成功した事をきっかけに、経営をiPS細胞の事業化にシフトさせた。（世界初のiPS細胞事業を開始） ・2013年JASDAQに初めて上場。その後、アメリカ・イギリス・インドでいくつかの会社を買収し現在は世界の4つの拠点でグローバルビジネス展開を行っている。 ・2021年 臨床用iPS細胞事業（ヒトの再生医療）を開始。 ・リプロセルを創業したのは東大の中内啓光先生と京大の中辻憲夫先生。起業の元となったのは、中辻先生の発明（受精卵からES細胞を分離・分化誘導して細胞の株を作成する手法、日本初の技術）。この発明を再生医療分野においてビジネス展開する為に、中内先生と私が参加してベンチャー企業を立ち上げた。 ・北野高校で同級生だった阪大の水口裕之君はiPS細胞から肝臓を作成する研究分野では日本の第一人者で、彼とリプロセルとの共同研究により、再生肝臓を製品化する事業を展開している。 ２．iPS細胞とは・ヒトの細胞であればどのような細胞でも作り出せる多機能性幹細胞（pluripotent stem cell）にはいくつかの種類があるが、ここではES細胞とiPS細胞について述べる。 ・ES細胞とは胚性幹細胞（embryonic stem cell）。受精卵が数回分裂したものが胚盤胞、胚盤胞の内側にある細胞を取り出して培養したものがES細胞。ES細胞を得るのには人工授精の過程で廃棄される受精卵を有効活用するが、生命の源である胚を壊して作るという倫理問題を含むため実用化が難しい。 ・iPS細胞とは人工多機能性幹細胞（induced pluripotent stem cell）。皮膚など体の中にある細胞にリプログラミング因子と呼ばれる特定の遺伝子を導入すると、成熟した細胞がES細胞と同じくらい若返り、多機能性を持つようになる。iPS細胞は胚の滅失に関わる倫理問題がない上に患者自身の体細胞から作り出せば、拒絶反応のない細胞を作り出せる。 ・私がリプロセルに入社した当時は、ES細胞の倫理問題を解決すべく、人工的に作り出せるヒトの多機能幹細胞の研究が世界中で行われており、リプロセルでも京大の中辻先生を中心に研究を進めていた。実は中辻先生の研究室と山中伸弥先生の研究室は隣同士で、同じ課題に取り組んでいたが、山中先生がマウスによる人工多機能性幹細胞の発明に成功し、山中先生によってiPS細胞と名付けられた。山中先生は次の段階としてヒトのiPS細胞を作成するのに苦労されていたが、中辻先生が発明しリプロセルが商品化していた培養液を採用したところ、ヒトの細胞へのリプログラミング因子の導入に成功、遂にヒトのiPS細胞が誕生した。後に山中先生がノーベル賞を授賞された際の論文にはリプロセル関係者の名前が掲載されている。 ・iPS細胞の大きな特徴は、どんな細胞も作り出せる多能性と高い増殖能力。この特徴から成立するiPS細胞のビジネスは、iPS細胞から人工細胞を作りヒトの体に移植するビジネス（再生医療）と移植せずに治療方法の確立や創薬の為の実験に利用するビジネス（創薬応用）。 ・iPS細胞から新しい細胞を作り出すのはとても簡単で、iPS細胞を、細胞分化を誘導する培養液に浸しておくと、色々な細胞に形を変えはじめる。培養液の成分（ホルモンや栄養分）の組成は細胞の種類によって異なる。心筋細胞なら20日くらいの培養で細胞の拍動がはじまる。他に、様々な神経細胞、肝細胞、小腸細胞、膵臓細胞などの開発に成功している。 ・がん細胞を除けば、そもそもヒトの体を作っている細胞（体細胞）にはそれほど増殖能力があるわけではない。ところがiPS細胞は高い増殖能力を持つ。１つの細胞は１週間で10倍、２週間で100倍に増える。理論的には１年間培養を続けると1052個にまで増え続ける。この極めて高い増殖能力は、再生医療をビジネス化するのには欠かせない性質である。 ・再生医療のビジネスモデルとして臓器移植医療を考えると、従来のモデルでは１人のドナーから提供される臓器の数は増やせないので、慢性的なドナー不足問題が起こる。これでは産業化するのは不可能と言える。ところがiPS細胞を使ったビジネスモデルでは、１人のドナーから提供されるiPS細胞を増殖させて細胞加工を行えば、短期間で色々な種類の臓器をたくさん提供できる。つまりドナー不足問題が解消され、産業化が可能となる。私たちの会社は細胞加工技術で作った人工細胞を医薬品（再生医療商品）として社会に提供する役割を担う。 ３．iPS細胞の創薬応用・現在、多くの製薬会社やバイオベンチャー企業の現場でiPS細胞を利用した創薬が行われている。 ・アルツハイマー認知症を例に解説する。一番良い研究材料は、発症している患者の脳の神経細胞なのだが、実際に患者の脳細胞を外科的に取り出すことは不可能。そこで患者の血液からiPS細胞を作り、そこから出来る患者由来の脳神経細胞を疾患モデル細胞（病体モデル細胞）とし、創薬の研究材料とする。またiPS細胞を使えば、短時間で沢山の疾患モデル細胞が作り出せるので、創薬速度を早めることが出来る。 ４．iPS細胞と再生医療市場の現在と未来・世界の再生医療の市場規模は2020年では2兆円だが、2030年には17兆円、2050年には53兆円規模まで急成長すると予測されている。（経済産業省2012年データ）将来、全世界的な高齢化が進むと考えれば、これらは無理な数字ではないと言える。 ・再生医療製品は、どの国でも、国が医薬品として承認しないと販売できない。世界市場で販売されている製品数は、欧州全域の44製品、米国では29製品、韓国は23製品。国の規模を考慮すれば韓国は再生医療大国と言える。ところが日本ではまだ7製品しか承認されていない。（2019年12月データ） ・再生・細胞治療製品の開発規模（製品化が近い臨床試験を含む）の現状を比較すると、最も大規模で行われているのが欧米で、米国が238件、欧州は100件、中国が54件、日本は35件。(2020年データ) ・日本の開発規模が世界に追い付いていない背景は、大手企業を除いたバイオベンチャー企業（セラピーと診断を含む）の数を比較すると良く分かる。日本の80社に対し、欧米大陸ではそれぞれ1000社前後の企業が設立されている。 ・iPS細胞の技術は日本で発明されたが、日本のバイオ分野の研究開発規模は小さく、世界に比べて遅れを取っている。そこで、私たちは企業買収を進め、日本・米国・英国・インドと再生医療の重要拠点を抑えたグローバル企業展開を行い、世界規模で研究開発を進めている。 ・実は、再生医療の現場では人工臓器や人工組織を外科的に移植するのはごく一部で、大半は細胞そのものを注射などで体内に投与して治癒させる細胞移植が行われる。（免疫細胞移植、iPS細胞由来T細胞移植） ・再生医療の症例を世界的にみると、圧倒的に多いのが癌疾患で、次に多いのが中枢神経系の疾患。ただし現状ではiPS細胞を利用した治療の症例は少ない。（まだ臨床試験段階） ・世界で最も再生医療が実践されている疾患は血液の癌（白血病）である。体内に免疫細胞（遺伝子組み換えをしたCAR-T白血球）を投与して癌細胞を攻撃させる癌免疫細胞療法。血液系の癌疾患以外の固形癌にもこの手法が応用できないか世界中で研究が行われている。 ・15年前に誕生したiPS細胞の研究は世界中で行われており、再生医療の技術は日々進歩している。世界的に見ても、その多くが臨床試験段階で、まだ症例数は少ないが、将来は広く実践される医療技術の1つとなるだろう。 ５．リプロセルの再生医療パイプライン製薬業界におけるパイプラインとは新薬候補の事。新薬候補の数を「パイプラインが〇個ある」と表現し、どれだけ多くのパイプラインを持っているかが、その企業の発展と存続を決める重要な要素となる。リプロセルは中枢神経系疾患に関する再生医療パイプラインを持っている。
１）ステムカイマル ・対象疾患は脊髄小脳変性症。運動を制御する小脳や呼吸等を制御する脳幹の神経が変性し、徐々に歩行障害・嚥下障害・言語障害が現れる原因不明の疾患。国内の患者数は約3万人。20歳前後から60歳前後まで幅広い年代で発症する。現在の医学では治療法はない。 ・リプロセルでは脂肪由来間葉系幹細胞（MSC）を用いた治療方法を開発中。これは脳の疾患を腕からの点滴だけで治癒するという画期的な治療方法である。 ・間葉系幹細胞はヒトの体に自然に備わっている体性幹細胞の一種。ヒトの骨髄・脂肪・歯髄・へその緒・胎盤などに存在する。骨細胞・脂肪細胞・神経細胞が老化すると、間葉系幹細胞が自己分裂を起こし細胞分化して新しい細胞になって入れ替わる。また間葉系幹細胞には傷ついた組織にとって栄養となる成分を放出する性質がある（パラクライン効果）。皮下脂肪からMSCを分離・精製し、拡大培養してから静脈投与によって患者に移植すると、MSCから放出される栄養成分が変性した脳細胞を修復するというアイデア。 ・臨床試験は日本・台湾（共同研究）・米国で行う体制をとっている。日本国内では2022年5月に臨床試験が終了し、ある程度の効果が確認されている。
２）iPS神経グリア細胞 ・対象疾患は筋委縮性側索硬化症ALS・横断性髄膜炎TMなど、治療が難しいとされる各種神経系疾患。 ・米国Qセラ社の技術を応用。胎児由来の組織から分離・精製した神経グリア細胞が、該当する疾患の治療に有効であることが確認されている。神経グリア細胞を得るのに米国Qセラ社では中絶胎児が有効活用される。リプロセルでは、iPS細胞の技術を使って皮膚の細胞から神経グリア細胞を合成し、研究を続けている。（動物実験段階） 質疑応答今井美登里さん 80期 Q： iPS細胞は培養液に浸すと細胞分化を起こすと話されていましたが、培養液の中で何が起こっているのでしょうか？ A： 具体的に説明しますと、プラスチックのプレート（ディッシュ）にiPS細胞を撒いて、その上からスポイトで培養液をかけてインキュベーターにいれて37度に保ちます。培養液にはビタミンなどの栄養分やホルモンが含まれていて、それらが細胞膜を通過して細胞の中に入ると、細胞核にある遺伝情報を元にたんぱく質が合成され、細胞分化が始まります。どの細胞に分化させるのかは培養液の成分で制御します。
家正則さん 80期 Q： iPS細胞の培養液の成分はどうやって調べるのでしょう？ A： iPS細胞と子宮の中の受精卵（ES細胞）は同じように細胞分化すると仮定して、子宮の中にある色々な成分が細胞分化にどのように作用するかを調べます。実験ではマウスの胎児を使います。例えばマウス胎児の脳の中にある栄養分を調べると、脳の各成長段階で脳の形成にはどんな栄養分が必要だったのかがわかります。そのデータを元に同じ栄養分を合成した培養液を用意し、その中で本当に脳が形成されるのかを調べていきます。細胞の形成には色々な栄養が必要ですから、成分の解明には膨大な量の実験が必要です。このひたすら地道な実験が世界中の研究室で行われています。
家正則さん 80期 Q： １人のドナーから提供されたiPS細胞を増殖させて、人工細胞をたくさん作って市場に流通させると、品質は一定に保たれるでしょうが、移植を受けたレシピエント（患者）全員が単一のDNAを取り込むことになります。そうすると将来的に人類のDNAの多様性が損なわれるのではないでしょうか？ A： 移植されるのは身体のごく一部ですからその心配はありません。移植した人工細胞は増殖せず一代限りで死滅します。それにドナーのDNAが生殖器官に取り込まれることはありませんので、ドナーのDNAを継承した個体は産まれてきません。
清徳則雄さん 79期 Q： 御社は希少疾患をターゲットに経営されていますが、それでは大きな収入が見込めず、企業としてこれから大きく成長するのは難しいのではないかと思いました。なぜ、御社では癌やアルツハイマー認知症など患者数が多い疾患を扱わないのですか？ A： 大手企業との競合を避けるためです。再生医療分野の良い所は、疾患が異なれば絶対に競合しないことです。つまり世の中の疾患の数だけビジネスチャンスがあると言えます。私たちは大手企業が手がけないような、神経系疾患に特化した企業を目指しています。希少疾患のような小さなマーケットでも疾患の数を積み上げていけば成長が見込めます。私たちは社員数116名の小さい会社ですが、会社の規模が大きくなれば、それなりに身の丈に合った大きなマーケットをターゲットにする計画です。
萩原浩之さん 86期 Q： 私はかつてｒRNA（リボソームRNA）の研究を行っていました。お話を伺ってiPS細胞を作る際、リプログラミング因子（遺伝情報）を導入するのにsRNA(スモールRNA)を用いた手法を活用できないものかと考えました。実際はどのような方法で遺伝子を導入されているのでしょうか？ A： 現在ではiPS細胞の改良が進み、導入する遺伝子は4つ以上に増えています。細胞に遺伝子を導入する方法はいくつかあります。京都大学ではDNAを直接導入していますが、世界的な基準ではこの技術は時代遅れになりつつあります。私たちはmRNA（メッセンジャーRNA）を使っています。これはモデルナ・ファイザー社がコロナワクチンを作成している技術とほぼ同じ技術です。実はRNAを使用しているのは私たちぐらいで、詳しくお話しできませんがsRNAよりもmiRNA(マイクロRNA)など色々なRNAを使っています。
家正則さん 80期 Q： かつて理化学研究所が発表したスタップ細胞はその後どうなりましたか？ A： 未だにスタップ細胞が再現できたという研究報告はされていません。
清徳則雄さん 79期 Q： iPS細胞由来の臓器を移植した時、拒絶反応は出ないのですか？ A： 従来の臓器移植と同じで、人工細胞であってもDNAが異なれば免疫拒絶反応は起こりますので数年間から一生にわたって免疫抑制剤を投与し続けることになります。ただ費用がかかりますが、自家細胞（パーソナルiPS細胞）で作った人工臓器であれば免疫拒絶反応は起こりません。原理的に癌の免疫療法では自家細胞でなければ治療できません。
家正則さん 80期 Q： 万能細胞と言われるiPS細胞から作り出せない細胞はありますか？ A： 「iPS細胞からはヒト（クローン）は作れない」とは言われています。厳密にいえばiPS細胞で卵子と精子を作り受精させて母体に入れればヒトが形成されますが、これは最後の一線を超えてしまった研究になります。
雫石潔さん 75期 Q： iPS細胞は増殖力が強いとの事ですか、増殖する過程で癌化はしないのですか？ A： 正常な細胞が遺伝子変異を起こして増殖するのが癌細胞ですが、iPS細胞は遺伝子変異を起こさずに増殖します。実際にこんなことはしませんが、仮にiPS細胞そのものを人体に入れると増殖はしますが、癌化せず良性腫瘍となります。
横山公一さん 78期 Q： 私は加齢黄斑変性症にかかっています。私がiPS細胞を使った治療を受けられるのはいつごろになりますか？ A： 加齢黄斑変性症はいちばん最初にiPS細胞の臨床試験が開始された疾病で、すでに人への投与（網膜移植）が行われていますが、まだ臨床試験が終わっておらず、市場には流通していません。今すぐの治療を希望されるなら、髙橋政代先生が中心となって行っている神戸アイセンターの臨床試験に応募すれば、実際に移植を受けられる可能性があります。 （講演録作成 野田美佳 94期） |
| Ⅷ．資料 | 2022年10月-六稜講演会(10MB) |