| Ⅰ．日時 | 2021年10月16日（土）14時～15時30分 |
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| Ⅱ．場所 | Zoomによるインターネット開催 |
| Ⅲ．出席者数 | 84名 |
| Ⅳ．講師 | 竹田 潔さん＠97期 (大阪大学大学院医学系研究科 教授 / 大阪大学免疫学フロンティア研究センター 拠点長)
1985年 大阪府立北野高校 卒業 1992年 大阪大学医学部 卒業 1998年 大阪大学大学院医学系研究科 修了 1998年 兵庫医科大学生化学講座 助手 1999年 大阪大学微生物病研究所 助手 2003年 九州大学生体防御医学研究所 教授 2007年 大阪大学大学院医学系研究科 教授 2007年 大阪大学免疫学フロンティア研究センター 教授（兼任） 2019年 大阪大学免疫学フロンティア研究センター 拠点長 |
| Ⅴ．演題 | 「腸内細菌のはなし」 |
| Ⅵ．事前宣伝 | 最近、「腸内細菌・腸内フローラ」という言葉をよく耳にすると思います。私たちが毎日摂取する食物を消化して栄養素を作りだし、その栄養素を吸収する消化管という組織には、膨大な数の細菌が生息しています。
細菌と言えば、病原性大腸菌（O157）など、感染症を引き起こす細菌が広く知られていますが、不思議なことに私たちにとっての異物であるはずの細菌が、数にして10-100兆個、種類にして1,000種以上、腸内に生息しています。 そして、この腸内細菌が、私たちの健康維持に多大なる貢献をしてくれていることが明らかになってきています。また、腸内細菌のバランスが崩れることにより、様々な病気に関わることが明らかになってきています。 最近、明らかになってきた腸内細菌についてお話します。 |
| Ⅶ．講演概要 |
消化管○食事を摂取して、消化・吸収を司る器官（口→食道→胃→大腸→小腸→肛門）
・小腸・大腸の表面積はテニスコートの約1.5面分ある。
・消化管には人体で最大数の免疫細胞が存在する。
○何故、これだけ多くの免疫細胞がここに存在するか？
→食事を摂取する際には、感染症を引き起こす様々な「病原微生物」が侵入するが、その感染を防ぐためにここに免疫細胞が存在している。
○腸内細菌
・感染症を引き起こす病原性細菌以外にも腸管には細菌が存在している。
・腸内細菌は、消化管と共生関係を築いている。
・多くの腸内細菌は、少しでも酸素に触れると死んでしまい（偏性嫌気性菌）、実験室で培養できなかったため、最近までその実態は不明であった。
→しかしながら、解析技術の革新（次世代シークエンサー：DNA配列を高速で読み解く機器）によって、ヒトのゲノム（遺伝子）の全貌が明らかになった。
・この機器は、便の中にあるDNA（ヒトにも細菌にも共通）を全てもれなく読んでしまうとともに、便の中にいる腸内細菌（死んでいようが生きていようが）を全て見つけ出すことが可能になった。
・これによって、腸内細菌の全貌が分かってきたものである。
○腸内細菌の数と種類
・胃、小腸、大腸と下部に行くに従って、腸内細菌の数が増える。
＜胃・十二指腸：101～103CFU/ML（100個程度）／小腸：103～107 CFU/ML（100万個程度）／大腸：1011～1012 CFU/ML（10兆～100兆個程度）＞
・人を構成する細胞の数は30～40兆個といわれており、大腸ではこれを凌駕している。
・消化管には1000種類以上の多彩な腸内細菌が存在する。
○腸内細菌の特徴（以降、これに沿って解説）
1) 健康維持における役割 と
2）病気との関わり
腸内細菌の『 1):健康維持における役割』○腸内細菌と消化管の共生関係
・腸内細菌は酸素を嫌う（偏性嫌気性菌）が、大腸では殆ど酸素がないため、ここに住み着いており、謂わば「住処」を提供している。
・それによって、我々の健康に良い影響を及ぼしている。
・免疫によって排除されることなく、共生関係が築かれている。
○健康に及ぼす影響には大きく２つある。（以降、これに沿って解説）
1）栄養素の産生 と
2）感染症の防御・免疫系の発達
（１）栄養素の産生○ヒトには以下（典型例）のような栄養素を作り出す酵素がなく、腸内細菌がこれを作り出す。
・ビタミンＫ：止血効果（新生児は易出血性）
・ビタミンB12：細胞の活動に必要な栄養素
・食物繊維→腸内細菌によって分解されて出来る栄養素
⇒ビタミンＫ（ビタミンＫ2）の事例
・生まれたての新生児には、腸内細菌が全くないため、止血効果のために、出産後に新生児に「Ｋ２シロップ」を投与することがある。
・これは、肝臓で血液凝固因子（プロピトロン）を産生する際の補酵素として機能する。
○食物繊維（植物・藻類）：健康に良いとされる。
・水溶性食物繊維（アボガド・オクラ・山芋・海藻・納豆・いちご・イヨカン等）
・不溶性食物繊維（ブロッコリー・豆/きのこ類・かぼちゃ・リンゴ・玄米・芋等）
・吸収されやすいように分解されエネルギー源などになるが、これは腸内細菌の働きによる。
・食物の動物にはない成分（細胞壁）は我々の消化酵素では分解できないが、これを腸内細菌が分解して我々が利用できる栄養素に変えてくれる。
（２）感染症の防御・免疫系の発達○腸内細菌による感染防御（colonization resistance）
①間接的なcolonization resistance
・免疫系の活性化（抗体産出細胞の誘導、Ｔ細胞の活性化）
＜事例＞６ヶ月前後の乳児は易感染性（免疫不全）
→「母親由来の抗体<IgG>」（出産時にピークを迎え出産後急低下）と「新生児自体の抗体」（出生後０から徐々に上昇し６ヶ月以降に急上昇）の狭間（６ヶ月前後）で感染し易くなる。
→新生児の抗体の上昇カーブは、出生後の腸内細菌の数の上昇カーブと類似している。
→腸内細菌が免疫系の発達を促すことが明らかになった。
＜ねずみの生体実験（完全無菌状態下と通常環境下を比較等）で実証されている。＞
②直接的なcolonization resistance
＊ディフィシル菌感染症（日本ではあまりないが欧米では問題なっている）
＜ディフィシル菌(Clostridium)は抗生物質（細菌を殺す薬剤）に対する耐性株が出来やすい＞
・大腸（結腸／管腔）には非常に多数の常在細菌が住みついているが、抗生物質の投与により、その多くが死滅し、数が激減する。
・その隙に、通常では繁殖しないディフィシル菌が、感染の足場を得て毒素を産出し粘膜障害を引き起こす。
→傷害を受けた上皮細胞の間から好中球や赤血球が溢れ出して、結合組織の分解により大腸炎と偽膜形成が起こる。
・抗生物質を安易に飲むのは余り良いことではない。
（３）腸内細菌と消化管の共生関係・このように、「消化管」は酸素を好まない（偏性嫌気性）菌である「腸内細菌」に住処を提供することによって、我々の健康に影響を及ぼしている。
・これには、大きくは、「栄養素の産生」と「（免疫系の発達を介した）感染症への抵抗性」が関与している。
腸内細菌の『 2）:病気との関わり』（１）腸内細菌の割合の変化（dysbiosis）の要因①「食事内容の変化」
・穀物類or肉類／低脂肪or高脂肪／低栄養or 高栄養といった「各人の嗜好性」とそれぞれを好む「腸内細菌の割合の変化（特に数の変化）」に相関関係がみられる。
②その他の要因
・「ストレス」
・「感染」（特に消化管の感染症）
・「加齢」
・その他さまざまな要因
（２）腸内細菌の割合の変化（dysbiosis）によってもたらされるコトとそれに誘導される病態①免疫系の異常な活性化1）炎症性腸疾患
＊クローン病（CD）・潰瘍性大腸炎（UC）
→小腸・大腸に炎症が起こり、腹痛・下痢・血便を呈する病気で、根本的な治療法が確立されていない難病。
・1980年代から急激に患者が増大している。
（2012年度 UC:153,378人／CD:37,823人）
・欧米では昔から極めて多い病気で、日本はこれに追随しつつある。
・大腸に於ける腸内細菌の（各種別の）割合が変化している。
・腸内環境因子（食事成分・特に腸内細菌）と遺伝的要因（腸管の免疫）の両方が複雑に絡み合って発症するとされているが、根本的な原因はまだわかっていない。
・しかしながら、日本で急激に患者が増大している原因として、食生活の変化（欧米に類似してきていること）による「腸内環境因子」に原因があると考えられる。
2）自己免疫性疾患
＊多発性硬化症・関節リウマチ
→Ｔ細胞が暴走して引き起こされると考えられている。
エフェクターＴ細胞はTh1・Th17で、通常は「細胞内感染病原体」・「細胞外細菌」を排除している。
＜事例＞関節リウマチの原因
→免疫細胞（Ｔ細胞）が関節の滑膜を攻撃する。
・環境因子＜喫煙・ホルモン・微生物（病原性微生物・腸内細菌）・他＞と遺伝的要素が複雑に絡み合って発症＜腸内細菌の割合が変化→異常＞
3）アレルギー
＊喘息・アトピー
→通常は「寄生虫」を排除するＴ細胞（Th2）が、暴走して引き起こされると考えられている。
＜事例＞帝王切開とアレルギー疾患（帝王切開による腸内細菌叢の変化）
→通常分娩で出産期に膣で増える細菌が「乳酸菌」で、帝王切開の場合に母体の皮膚の常在細菌は「ブドウ球菌」であるが、ここで、乳児が最初に飲み込む細菌に違いが起きる。
→この違いによって、帝王切開の場合には、免疫系の発達に変化し（Th2優位で）、アレルギー好感受性が生ずる。（腸内細菌叢の変化）
・米国ではその対策として、帝王切開の際に、膣の細菌を採取して、乳児にすばやく飲ませたり、全身に塗ったりするスタディを行っている。＜研究中＞
・また、母親の腸内細菌を乳児に投与した場合、通常分娩で出生した乳幼児と同じ腸内細菌（の割合）となったことが報告されている。＜成果は経過待ち＞
・その他にも、乳幼児期（～２歳）までの抗生物質投与による腸内細菌叢の変化・アレルギーなどへの高感受性に鑑み、これを控える動きも出ている。
②腸内細菌による食物代謝産物の変化4）循環器系疾患
＊動脈硬化症
→動脈の内腔に「じゅく腫」ができ、狭くなって血栓を誘発するが、なぜこの「じゅく腫」ができるかということに「腸内細菌」が関わっていることが米国から報告されている。
・特に「赤肉・甲殻類・卵など」に含まれる「コリン」から様々な経過を経て血栓が誘発される。
5）神経疾患
＊パーキンソン病
→健常人とパーキンソン患者の腸内細菌を調べると違いがあって、これが発症の原因となりうることが報告されている。
＊自閉症スペクトラム（自閉症・高機能自閉症・アスペルガー症候群）
→健常児と自閉症児の腸内細菌を比較することにより、最近、こちらも腸内細菌が関わっていることが判明しつつある。
＜迷走神経（脳と腸管をつなぐ神経）を介して、或いは代謝物（セロトニンなど）を介して脳神経の発達に影響を与えて、行動異常を誘発＞
6）がん
＊大腸癌・肝癌
→腸内細菌の関与が理解されてきている。
・年間がん罹患数の経緯を見ると「大腸癌」が飛躍的に増大している。
＜1975年：２万人→2020年：16万人＞
・フソバクテリウムやサルモネラ菌などが、ピロリ菌が胃がんに与えるのと同じような、発症に影響を与えていることが理解されるようになってきた。
・或いは腸内細菌由来の毒素によるDNAダメージによって大腸癌が発症することも理解されている。
7）代謝疾患
＊肥満・糖尿病
→腸内細菌の関与が理解されてきている。
・米国の実験で、肥満（双子）と痩せ（双子）の人の腸内細菌をマウスに定着することによって、夫々、肥満マウス・痩せマウスに誘導されることが報告されている。
・尚、日本では、肥満の人はやはり食べ過ぎが原因かという懐疑的な見方もある。
■質疑応答
1.家 正則（80期） Ｑ：腸内細菌の悪いセットを持っている人に、健常者の腸内細菌を入れ替えるような治療が試みられてますが、実際やろうとした時に、悪い腸内細菌をなかなか駆除できないという話を聞いたことがあります。その辺りはどういう状況なのでしょうか？
Ａ：健常者の腸内細菌を移植する「糞便移植」が試みられており、ディフィシル菌感染症の治療に抗生物質が効かず、どうしようもなくて、欧州の若手の医師がその移植を実施したところ劇的に効いたことがあり、現在では実際これが応用されるようになってきています。一方、他の病気に応用できないかということで、試みるもやはり「壁」がある。ディフィシル菌感染症の場合は急性の病気なので効果があったが、慢性に経過する病気の場合は、移植しても、何日かすると元に戻る現象があって、画期的な治療法ができていないのが現状です。
2.宮本 直子（93期） Ｑ：腸内細菌が神経系の「自閉症スペクトラム」にも影響があるとのことでしたが、ほかの「アルツハイマー」や「認知症」にも関係してくるのでしょうか？
Ａ：確固たるデータはありませんが、研究の報告上に事例もあり、重要度はそれほど高くはないものの「アルツハイマー」にも関与していることに否定はできません。
3.釜江 尚彦（69期） Ｑ：大腸検査の際に、事前に大腸を空にしますが、その後にできる腸内細菌は、ヒトのもつ固有の腸内細菌に戻るものなのでしょうか？
Ａ：確かに大腸の内視鏡検査の場合は、下剤などで大腸の内腔を空にしますが、大腸内腔の表皮の粘膜に腸内細菌が付着していて元に戻ります。同じように、抗生物質で腸内細菌を排除しても、投与を止めると元の腸内細菌に戻ります。
Ｑ：遺伝は関係ないのでしょうか？
Ａ：遺伝は関与していて、遺伝のバックグラウンドによって腸内細菌のパターンは異なってきます。例えば、欧米と日本で、最近では同じような食事パターンになってきていますが、腸内細菌の構成は異なっているので、これは遺伝のバックグラウンドの影響と考えられます。
4.細見 裕子（77期） Ｑ：最近「虫刺され」で医者に行き「抗生物質」を5日間分処方されましたが、全部飲み切ったほうが良いのでしょうか？
Ａ：今日の講演の中で「抗生物質」を飲まない方が良いというニュアンスのことを述べましたが、これは、欧米などで、「抗生物質」を継続して飲み続ける場合に弊害がでることを指しますので、医師から一定の病気に適切に処方された「抗生物質」は飲んで下さい。
基本的に、飲むのを止めたら「腸内細菌」は元に戻ります。
5.蓑原 律子（96期） Ｑ：「造血管細胞移植」後のより良い腸内細菌の環境をつくることに対して、例えば、移植後のGVHDなどを和らげるための食事など、何かスタディはあるのでしょうか？
Ａ：これらの移植に関して、腸内細菌が予後に関わるという研究成果は結構あります。
どのような環境が関与しているかについては、地域差などもあって、どれが一番ベストなのかは分かっていません。 尚、昔は、移植前に「抗生物質」を投与して腸内を無菌状態にしていましたが、それは良くないことが分かって、処置法が変わってきているという現状はあります。
6.家 正則（80期） Ｑ：胃がんに「ピロリ菌」の関与が分かって、これを除去することは実施されていますが、大腸がんに関与する「サルモネラ菌」を除去することは行われているのでしょうか？
Ａ：胃がんの場合は、「ピロリ菌」のみターゲットにすれば良いのですが、大腸癌の場合は、様々な菌が関与していて、１つの菌のみをターゲットにするのは不十分だろうというところがあります。それぞれの菌の研究はあるものの、これらをまとめてどういう処方がベストなのかという研究も進んでいます。
7.谷藤 慶一（85期） Ｑ：コロナウィルスは呼吸器系ですが、消化器系の「腸内細菌」の免疫力などとの関係はありますでしょうか？
Ａ：その辺りは、私の研究室でも研究しています。
例えば、「肥満の人」は、コロナに罹ると重症化しやすいですが、原因か分かっておらず、現在その解明のための研究が進んでいます。 コロナ患者で軽症の人と重症の人の「腸内細菌」を調べると、根本的に異なっています。 しかしながら、これは感染症になった結果かもしれないし、もともとそういう素因があって重症化したのかも知れない、ということで研究を進めているところです。
8.家 正則（80期） Ｑ：今日は、消化器系の常在菌の話でしたが、常在菌は、循環器系や呼吸器系にもあるのでしょうか？
Ａ：循環器は血流なので、常在細菌はほとんどありませんが、呼吸器（肺：気道辺り）には、常在菌が数は少ないですけれども存在しています。後は、皮膚にも結構いますし、女性の膣にも多数常在細菌は存在しています。
ただ、圧倒的に多いのは消化管になります。夫々の常在細菌について、宿主への影響について研究が進んでいるところです。
9.鶴岡 愛（122期） Ｑ：出産前の女性に乳酸菌の増大というドラスティックな変化があるようですが、どういったところの関与があるのでしょうか？
Ａ：これについては注目されていて現在研究中ですが、なぜ乳酸菌が増えるのかというメカニズムはまだわかっていません。
Ｑ：次世代シークエンサーで、生物のどういった種が存在するかという分布が分かってきていると思いますが、それ以上に「代謝」などを把握するのにそのものを○○環境に出して我々の手で特定して代謝を把握するようですが、そういったところの最新の状況があれば、ご教示ください。
Ａ：次世代シークエンサーで「DNA配列」を読み解くことで、腸内細菌の実態が分かってきていますが、腸内細菌の変化は、消化管の中のように見えますが、実際には身体の外にいる訳で、これがいかに作用するかということに対しては、腸内細菌が作り出す「代謝物」がどう変化しているかを詳細に解析することが、今まさしく世界で研究されているところです。これから結果が出てくると思います。
10.林 敏弘（75期） Ｑ：コロナのワクチン接種で重い副反応が出ることがありますが、どういう人に副反応がでるか、その人たちの腸内細菌の分布を調べることで、分かるようになりますでしょうか？
Ａ：副反応はまさしく「免疫」の暴走です。
ワクチンの成分が免疫を活性化させてしまうのだろうと言われてますが、そこでどうして個体差がでるのかは、腸内細菌のパターンが違うのが一つの原因ではないかということで、現在調査中です。まだ結果は出ていません。
11.秋下 貞夫（69期） Ｑ：ＮＨＫの健康番組で、「絶食療法」をやっていました。恐らく腸内を空にすることだと思いますが、腸内細菌と関係がありますか？
Ａ：絶食すると、必ず腸内細菌は減少します。長ければ長いほど一層減ってゆきます。
それが何らかの影響を及ぼしているのは十分考えられますが、そういったところの研究はまだ進んでいないのが現状です。
12.牧 武志（73期） Ｑ：腸内細菌は健康維持に重要なことが分かりましたが、腸内細菌を好ましい状況にするには、具体的にどのようにすればよろしいでしょうか？
Ａ：そこが難しいところで、気にし始めるとどうしようもない状況で、私自身も良く分かっていません。
Ｑ：逆に良くないのは、肉などの「食物の過剰な摂取」や「ストレス」ということでしょうか？
Ａ：今日の講演で、「肉」の摂取を強調しすぎたかもしれませんが、「肉」の摂取によって、日本人の栄養状態が良くなって寿命も延びてきた実績もありますので、一つだけを見てこれが駄目ということも一概に言えることではありません。
以 上 【記録：植村和文（82期）】 |
| Ⅷ．資料 | なし |